周一(10月7日),2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe), 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza),因“发现细胞如何感知和适应细胞氧气供应”获奖。他们三人将共同得到909,000美元奖金。

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人类和动物都需要氧气来释放食物中的能量,没有氧气,就不会有生命。例如,当我们吸气时,氧气会分解(或氧化)卡路里中的化学成分,并释放能量供细胞使用,这个过程的产物就是二氧化碳。


尽管这种基本的交换方式已经被理解了数百年,但人们仍不知道细胞如何适应并响应不断变化的氧气水平。例如,当我们运动并需要更多能量(和氧气)才能继续运动。那么,我们的细胞如何知道需要加快呼吸?人类如何生活在高海拔地区?

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三位诺贝尔将得主的研究结果证实了诺贝尔委员会所谓的“生命中最重要的适应过程之一”。他们对人类细胞如何应对不断变化的氧气水平做出的开创性研究,解答了有关人体运作的问题,并对治疗癌症和其他疾病提供了潜在的治疗方案


诺贝尔委员会表示,三位医学家的发现“有望为贫血症,癌症和许多其他疾病作斗争的新战略”铺路。

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三位医学家的研究揭示了一系列分子机制,该机制可调节因氧水平变化而引起的基因活性。比如,通过产生更多的红细胞来携带氧气,人体可以适应高海拔地区的稀薄空气。同样的理论也在疾病和治疗疾病中成立;例如,癌细胞可以利用这些分子“长大”;增加细胞对低氧的耐受性可以提供治疗心脏病和中风的方法等。


加州大学旧金山分校的科学家艾尔莎·简(Isha Jain)表示,“如果考虑到美国的主要死因,五分之三与缺氧有关,这其中包括心脏病,中风和呼吸系统疾病。了解身体如何感知和应对低氧是应对这些疾病的根本。”

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揭开人类生活至关重要的“密码”


人类和动物采用各种方法来确保细胞和组织获得足够的氧气。以前的诺贝尔奖获得者,Corneille Heymans,曾发现颈部的颈动脉具有能感应血液中的氧气水平并控制我们的呼吸频率的特殊细胞。(如果血液中的氧气含量下降,我们会呼吸得更快,以吸收更多的氧气。)


据悉,塞门扎发现了另一个生理适应低氧或缺氧的方法。当氧气含量下降时,一种称为促红细胞生成素(EPO)的激素会在体内升高,从而发出信号,使红血球的生成增加,红血球再将氧气输送到人体的组织。

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诺贝尔委员会表示,“在20世纪初,激素控制红血球的重要性已为人所知,但如何通过氧气本身控制这一过程仍然是个谜。” 


塞门扎通过转基因实验鼠发现,EPO基因附近的DNA控制细胞对低氧水平的反应。


拉特克利夫与塞门扎共同发现,这种氧气感应机制“几乎存在于所有组织中,不仅存在于通常产生EPO的肾细胞中。”他们还曾发现了一种蛋白质复合物,将其命名为“低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)。1995年,塞门扎对HIF的基因编码,分别为HIF-1a和ARNT。



新发现与疾病治疗


正如塞门扎、拉特克利夫发现EPO基因一样,哈佛医学院的小威廉·凯林对遗传综合症希佩尔-林道(Von Hippel-Lindau,VHL)的研究非常深入。在实验中,凯林偶然发现VHL基因可以编码产生具有预防癌症发生作用的蛋白质


希佩尔-林道综合症是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,表现为血管母细胞瘤累及小脑、脊髓、肾脏以及视网膜。其若干病变包括肾脏血管瘤、肾细胞癌以及嗜铬细胞瘤等。 

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携带VHL突变的家庭罹患肾细胞癌和胰腺癌的风险将会增加。凯林注意到,缺乏功能性 VHL 基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因,但是将 VHL 基因重新引入癌细胞后,低氧调节基因表达可恢复正常水平。


这一发现表明,VHL可能对于控制人体对低氧水平的反应很重要。


对“分子机制”的新认识,对疾病的研究具有重要意义。剑桥大学的安德鲁·默里(Andrew Murray)告诉《卫报》:“低氧是许多疾病的特征,包括心力衰竭,慢性肺病和许多癌症。这三位科学家及其团队的工作为更好地理解这些常见的威胁生命的疾病,以及治疗这些疾病的新策略铺下了道路。”


诺贝尔委员会表示,世界各地的实验室和制药公司都在争相开发“可以通过激活或阻断氧气传感机制来干扰不同的疾病”的药物。

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